 일본 이화학연구소(RIKEN)는 도쿄의료센터와 공동연구를 통해 난청 마우스의 후성유전학에 작용하는 약제를 찾기 위해 전 게놈 유전자 발현정보를 수집하여 그 데이터를 전 세계에 공개하였다.
난청은 유병률이 높은 질환의 하나로 65세 이상 유병률이 30%이상이며, 일본에서도 약 1,000만 명이 난청이라고 한다. 청력이 손상되면 사회생활에서 다른사람과의 커뮤니케이션이나 음악 등의 취미생활 또 긴급시 정보전달 등 여러 가지 문제가 발생해, 생활의 질을 유지하기 어렵다. 진행성 및 가령성 난청 원인은 생활습관과 같은 환경인자와 유전적 요인이 복잡하게 관여되어 있다고 알려져 있으며, 지금까지 발증관련 인자의 일부를 밝혀냈지만 불명확한 점이 많아 난청 진행 메커니즘 해명 및 난청 예방 및 치료법을 위해 관련 유전자 정보를 밝혀낼 필요가 있었다.
연구진은 이전 연구를 통해 조기에 난청이 진행되는 모델동물 DBA/2J 계통마우스에 후성 유전학 작용 약제인 L-메티오닌과 valproic acid를 동시에 8시간 투여하는 것으로 난청 진행이 통계적으로 유의미하게 억제되는 것을 발견하였다. 이에 연구진은 이번에는 난청 진행 억제에 관여하는 유전자를 검색하여, 그 데이터를 다른 연구자들도 활용할 수 있도록 하며, 후색유전학 작용 약제를 투여하여 난청을 억제한 마우스 군과 비투여하는 마우스군의 전 게놈 유전자 발현현황을 망라적으로 조사하였다.
연구진은 우선 난청이 발증하기 시작한 생후 4주령의 DBA/2J 마우스에 1일 1회 마우스 체중 1kg당 500mg의 L-메티오닌(methionine)과 300mg의 valproic acid를 8주간 투여하였다. 그리고 투여 전 4주령 마우스와 8주간 투여한 12주령의 마우스, 약제 비투여군의 12주령의 3종류의 DBA/2J 마우스를 준비하였다. 다음으로 이 마우스의 내이 달팽이관의 유전자 발현을 조사하여, 마이크로어레이라고 부르는 전게놈 유전자 발현 조사 미소칩을 사용하여 이 마우스의 달팽이관의 mRNA양(유전자 발현양)을 측정하였다.
결과적으로 약재틀 투여하거나 비투여한 마우스 중 적어도 한 곳에서 발현한 유전자 15,489개의 발현 데이터를 수집하였다. 이 중 49종의 유전자는 약제 투여시 유전자 발현량이 통계적으로 유의하게 상승한 반면, 195종의 유전자는 약제 투여시 유전자발현량이 통계적으로 유의미하게 감소한다는 것을 발견하였다.
연구진은 이 데이터를 공표하고, 동시에 미국 국립위생연구소(NIH)의 국립생물공학정보센터(NCBI)의 Gene Expression Omnibus（GEO）라고 불리는 공식 데이터베이스에 이 약제투여 및 비투여 마우스의 전 게놈 마우스 발현 데이터를 제공하여, 전 세계의 난청 관련 연구자가 누구라도 자유롭게 이용할 수 있도록 하였다.
연구진은 본 연구를 통해 후성 유전학 작용약제에 의해 난청의 진행을 억제할 때 발현변동이 있는 유전자를 망라적으로 밝혀내었다. 또한 조사한 난청 진행을 억제하는 투여하는 마우스와 미투여 마우스의 전 게놈 유전자 발현정보에 관한 데이터를 전 세계에 공개하였다. 본 연구에서 발견한 유전자 중 어떤 유전자가 실제로 난청의 진행 억제에 관여하는지는 현 시점에서 아직 발견되지 않았다. 하지만 예를 들어 약제 투여 마우스군과 비투여 마우스군을 비교하여 발현이 상승한 Slc39a4(별명 Zip4)라는 유전자의 경우 난청진행억제에 강하게 관여하고 있는 것으로 추측되었다. Slc39a4라는 유전자는 몸 안에서 아연세포 흡수에 관여하고 있어, 아연이 결핍된 식량을 투여한 마우스에서 난청이 발생하고, 혈중 아연농도가 저하된 노인성 난청 혹은 이명 환자에게 아연 영양제를 섭취하게 하면 증상이 개선된다는 보고로부터 아연이 정상적인 청각 기능과 강한 관련이 있는 것으로 본다.
이 Slc39a4 유전자를 보면 이번에 밝혀진 유전자 발현 변동이 있는 유전자군에 난청과 관련있는 유전자가 다수 포함되어 있는 것으로 추측되며, 향후 이 유전자의 기능과 난청과의 관련성을 조사하여 난청 메커니즘을 해명할 수 있을 것으로 보인다. 또한 연구진은 공개된 데이터를 전 세계의 난청 전문 연구자들이 보다 자세하게 분석할 수 있도록 하여, 난청 제어 관련 메커니즘을 한 층 더 해명하고, 향후 난청 예방 및 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.
본 연구성과는 다음과 같은 논문에서 확인할 수 있다.
Fuyuki Miya, Hideki Mutai, Masato Fujii, Keith A. Boroevich, Tatsuo Matsunaga, Tatsuhiko Tsunoda, "Gene expression profiling of DBA/2J mice cochleae treated with L-methionine and valproic acid", Genomics Data, doi: 10.1016/j.gdata.2015.06.022
키워드 : 달팽이관, 난청, 후성유전학
출처: 원문: http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150715_2/
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